DGFIT auf dem 26. Urologischen Winterworkshop in Leogang

Nach der Eröffnung des 26. Urologischen Winterworkshop durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT ihr schon traditionelles Satellitensymposium. Im Kongresszentrum des Hotels Krallerhof, eingerahmt in eine wunderschöne Winterlandschaft, wurde eine Reihe von hochinteressanten Vorträgen von renommierten Experten gehalten. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels (München) und Prof. Dr. Dominik Rüttinger (Penzberg) statt. Am Ende des Symposiums wurde zusätzlich der dotierte wissenschaftliche „Clinical Science Award“ der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner (Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics- Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes) für Ihre Arbeit mit dem Titel "Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcomapatients“ verliehen.

Die Vorträge des DGFIT-Symposiums werden im Folgenden kurz dargestellt:

Prof. Dr. M. Siebels:
Immun-Checkpoint Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom

In der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) ist die „targeted therapy“, mit der sich die Signaltransduktion zum Beispiel durch Tyrosinkinase(TKI)- oder mTOR-Inhibitoren auf mehreren Ebenen blockieren lässt, inzwischen fest im klinischen Alltag etabliert. Doch trotz aller Fortschritte in der Therapie ist die Prognose der Erkrankung weiterhin schlecht und komplette Remissionen sind selten.

Ein neuer Angriffspunkt in der RCC-Therapie könnten sog. Immun-Checkpoint-Rezeptoren PD (Programmed Death)-1 sein. In der zulassungsrelevanten, randomisierten offenen Phase-III-Studie CheckMate-025 der PD1-Inhibitor gegen Everolimus getestet. Erstmalig wurde das OS beim vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC zum primären Studienendpunkt gewählt. Insgesamt waren 821 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC eingeschlossen; 72 % der Patienten waren mit einer und 28 % mit maximal zwei antiangiogenetischen Therapien vorbehandelt. Die Randomisierung der Patienten erfolgte entweder auf Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle zwei Wochen oder Everolimus 10 mg täglich oral. Im Ergebnis erreichten Nivolumab-behandelte Patienten ein medianes OS von 25,0 Monaten versus 19,6 Monaten unter der Vergleichstherapie mit dem mTOR-Inhibitor. Damit konnte das Sterberisiko im Nivolumab-Arm (n = 410) gegenüber Everolimus (n = 411) um 27 % reduziert werden (HR 0,73; p = 0,002). Der mediane Überlebensvorteil konnte in allen Subgruppen und wurde unabhängig vom PD-L1-Status (Tumormembran-Expressionsgrad von < 1 % oder ≥ 1 %) nachgewiesen. Mit 25 % versus 5 % im Vergleichsarm sprachen Patienten unter Nivolumab signifikant häufiger an (objektives Ansprechen, p < 0,001). Die Studie wurde im Juli 2015 vorzeitig beendet, weil die Überlegenheit von Nivolumab hinsichtlich des OS frühzeitig erreicht wurde.

In einem aktuellen update der Studie,  präsentiert von Plimack et al. auf dem 15th International Kidney Cancer Symposium 4.-5.Nov.2016 in Miami, konnte eine weitere Verbesserung des OS um 6,3 Monate gezeigt werden.(Abb.1)

 

Abb. 1
CheckMate-025: Plimack et al.

Verglichen mit dem mTor-Inhibitor war die Behandlung mit Nivolumab seltener mit therapiebedürftigen Nebenwirkungen assoziiert. Unter Nivolumab traten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 bei 19 % der Patienten auf, gegenüber 37 % unter dem mTOR-Inhibitor. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass die LQ, welche anhand von FKSI-DRS Fragebögen gemessen wurde im Nivolumab-Arm über die Therapie Zeit im Vergleich zu Everolimus deutlich anstieg.

Aktuell sind fast 50 Studien! mit dem Wirkstoff Nivolumab registriert: Einige interessante Beispiele sind „Nivolumab in Treating Patients With High-Risk Non-Metastatic Kidney Cancer“, „Nivolumab and Stereotactic Ablative Radiation Therapy (SAbR) for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma“, „Study CB-839 in Combination With Nivolumab in Patients With ccRCC and Other Solid Tumors“ und „Study of Nivolumab Plus Chemotherapy in Patients With Advanced Cancer (NivoPlus)“.

Ein weiterer sehr interessanter PD-L1 Antikörper ist Atezolizumab (Tecentriq®) der Firma Roche, welcher von der FDA in den USA bereits für das Bronchialkarzinom zugelassen wurde. Erste Phase 1 Daten beim RCC zeigen gute Ansprechraten bei geringer Toxizität, in etwa vergleichbar mit Nivolumab. Eine vor kurzem publizierte Arbeit in Nature zeigte eine Verbesserung der T-Zell Migration beim mRCC durch die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab. In der derzeit laufenden Studie Immotion-150 wird diese Kombination gegen Atezolizumab allein und Sunitinib getestet.

Die guten Ergebnisse der Checkpoint-Immuntherapien beim RCC stimmen optimistisch. Es bleiben aber noch viele Fragen unbeantwortet: Welchen checkpoint-Inhibitoren sollten/können kombiniert werden, was bewirken checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit VEGF TT oder Chemotherapien, wie sieht die optimale Sequenz aus und die wichtigste Frage, welche Pat. sind für die Therapien geeignet oder sprechen am besten an, gibt es dafür Biomarker?

 

Michael Rink:
Die S3 Leitlinie Blasenkarzinom:  Welche Bedeutung hat die Immuntherapie?

Das Urothelkarzinom der Harnblase besitzt eine ausgesprochen große genetische Heterogenität. Epitope durch Zufallsmutationen in den Tumorzellen spielen eine signifikante Rolle in der Immunogenität eines Tumors und bei der adaptiven Immunantwort. Aufgrund seiner hohen Mutationsfrequenz ist das Urothelkarzinom ein immunogenes Karzinom. Der Einsatz der Immuntherapie ist daher beim Urothelkarzinom nicht völlig neu. Seit Mitte der 1970 Jahre stellt eine intravesikale Immuntherapie mit Bacillus Calmette Guerin (BCG) eine feste Standardtherapie in der adjuvanten Behandlung des Nicht-Muskelinvasiven Blasenkarzinoms dar. Die neue S3-Leitline zum Blasenkarzinom positioniert sich recht klar in der Empfehlung bezüglich des Einsatzes von BCG: Wenn bei Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase im high-risk Stadium keine Früh-Zystektomie indiziert ist, soll eine BCG-Instillationstherapie vorgenommen werden. Bei kompletter Remission nach der Induktionsphase (6 Instillationen in wöchentlichen Abständen) soll zusätzlich eine Erhaltungstherapie erfolgen. Die Erhaltungstherapie soll mit jeweils 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen nach 3, 6 und 12 Monate nach Beginn des Induktionszyklus durchgeführt werden und bei high-risk Tumoren bis zu 36 Monate fortgeführt werden. Rationale hierfür ist die Tatsache, dass eine BCG-Therapie Erhaltungstherapie bei intermediate und high-risk Tumoren die Rezidivrate signifikant gegenüber einer Chemotherapieinstillation reduziert, während dieser Effekt bei einer alleinigen Induktionstherapie nicht sicher nachweislich ist. Ein Einfluss auf die Progressionsrate ist nicht gesichert. Ein Unterschied zwischen den verfügbaren BCG-Stämmen in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate ist derzeit nicht belegt. Der Einfluss von Maßnahmen zur Reduktion von Nebenwirkungen bei einer BCG-Instillationstherapie (z.B. Dosismodifikationen, begleitende Antibiotikagabe) auf die Rezidiv- und Progressionsrate ist insgesamt unzureichend untersucht.

Neuere Daten belegen zudem eine Wirksamkeit intravenös applizierter Immuntherapeutika (PD-1/PD-L1 Rezeptor Inhibitoren) in der Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms. Da die Studiendaten allerdings bislang fast ausschließlich auf Phase I/II Daten beruhen, wird in der S3 Leitlinie zurecht konstatiert, dass die Ergebnisse aktuell laufender Studien abgewartet werden müssen, wie eine PD-1 bzw. PD-L1 gerichtete Immuntherapie in der Zweitlinien Therapie bzgl. Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber den konventionellen Chemotherapeutika einzuordnen ist.

Zusammenfassend hat die Immuntherapie bereits einen festen Stellenwert in der Therapie des lokalisierten Urothelkarzinoms und wird evtl. auch bald in der Therapie der fortgeschrittenen Tumore Einzug nehmen.

 

Gerson Lüdecke:
Nierenzellkarzinom transparent – Vorstellung der neuen RCC-App

Der Titel ist Programm. Zielsetzung unserer Entwicklungsarbeit, die in Zusammenarbeit eines 32-köpfigen Expertengremiums und der Firma Novartis entstanden ist, ist es die Therapie des Nierenzellkarzinoms von der Primärdiagnose bis zur Nachsorge strukturiert und Evidenz-basiert im neuen Format einer App jedem interessierten Mediziner zur Verfügung zu stellen. Hierbei ist es in der heutigen Zeit so, dass sowohl Web-basiert als auch Device-basiert im klinischen Alltag gearbeitet wird. Durch die Anwendung einer HTML 5 Programmierung ist es gelungen, ein unterstützendes Werkzeug für den klinischen Alltag sowohl für die Kitteltasche als auch für das Arztgespräch am Schreibtisch in der ärztlichen Praxis zu generieren. Zu jedem Zeitpunkt, der im Rahmen eines Patientenkontaktes und der aufkommenden Differenzialdiagnose Nierenzellkarzinom entsteht, bietet diese App die notwendigen Antworten zum nächsten Schritt in der therapeutischen Betreuung.

Hierzu wurden die Kausalketten für Diagnostik, operative Therapie, pharmakologisch, palliative Therapie von der First Line bis zur Last Line Behandlung, begleitende supportive Therapien und der Nachsorge abgebildet. Im Bereich der Pharmakotherapie wird sowohl die Frage der evidenzbasierten Sequenz als auch alle pharmakologisch relevanten Interaktionsfragen, das Nebenwirkungsmanagement und die Schweregrad assoziierte Therapiesteuerung transparent dargestellt.

Ferner bietet die Software die Möglichkeit, dass alle Kolleginnen und Kollegen, die sich in der medizinischen Ausbildung zum Urologen oder Onkologen befinden mithilfe dieser App eine Lernsoftware an die Hand bekommen, die jederzeit die Fakten beschreibt und daraus resultierend die Fragestellungen klar formuliert. Über die integrierte Verlinkungstechnologie, die eine besondere Leistungsstärke dieser Software darstellt, ergibt sich für jeden Nutzer, dass er im Rahmen der Übung an die jeweils richtige Stelle in der Software geführt wird, um die Antworten auf die gestellten Fragen zu erhalten. Durch die ebenfalls integrierte Rücksprungtechnik, realisiert über Verlinkung findet der Nutzer unmittelbar zurück in den Fall, an der Stelle, wo er die Fragestellung verlassen hat. Auf diese Weise kann das Krankheitsbild in komplettem Umfang in einer interaktiven Weise mit kurzfristiger Lernkontrolle abwechslungsreich abgearbeitet werden. Lernen wird nicht langweilig. Antworten führen zu neuen Fragen. Die App führt zu neuen Antworten.

Dieses Grundsatzprinzip ist in dieser Softwareentwicklung für das Krankheitsbild Nierenzellkarzinom an jeder Stelle verwirklicht. Da das Krankheitsbild im Moment und absehbar auf die Zukunft eine ständig sich weiter entwickelnde medizinische Herausforderung darstellt, kann die App sicherstellen, dass in einem Zeitversatz von etwa acht Wochen neueste Entwicklungen in die Software integriert werden und damit dem Nutzer unmittelbar über einen integrierten Update-Mechanismus zur Verfügung stehen.

Diese softwarebasierte Technologie ist einer klassischen Buch Abhandlung eines Krankheitsbildes maximal überlegen. Flexibilität, Aktualität, Variabilität und Evidenz sind hierdurch ständig abgebildet. Zu finden ist dieses medizinische Tool, welches kein Medizinprodukt darstellt, unter der Internetadresse www.nierenzellkarzinom.info und im iTunes App Store und im Google Play Store unter den Suchbegriffen Nierenzellkarzinom transparent.

 

Clinical Science Award 2016

Der Clinical Science Award der DGFIT wurde für das Jahr 2016 an Elfriede Nößner und Ihre Arbeitsgruppe vom Helmholtz Zentrum München für Ihre Arbeit „"Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcomapatients“ auf dem DGFIT Satellitensymposium des „Urologischen Winterworkshop“ im Januar 2017 in Leogang verliehen.

Auch in diesem Jahr kam der unabhängigen Jury eine schwere Aufgabe zu aus den wissenschaftlich exzellenten eingereichten Arbeiten die „Richtige“ auszuwählen.

Die prämierte Arbeit wird nun im Folgenden vorgestellt.

Krebs-Immuntherapie, Checkpoint Inhibitoren, und zukünftige Therapiekombinationen

Elfriede Nößner, Helmholtz Zentrum München, Immunanalytik AG Tissue Control of Immunocytes und Core Facility, Marchioninistraße 25, 81377 München; Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!

Nach Jahren der Skepsis hat sich nun die Immuntherapie neben Chirurgie, Chemo- und Strahlentherapie und molekular-zielgerichteter Therapie als 5. Säule der Krebstherapie etabliert. Dies begründet sich in den Resultaten mehrerer klinischer Studien, die in randomisierten Ansätzen dauerhafte Remissionen bei Patienten mit metastasierten Tumoren dokumentieren, bemerkenswerte Ergebnisse bei Patienten in Tumorprogress nachdem alle verfügbaren Therapiemaßnahmen ausgeschöpft waren. Insbesondere der Einsatz sogenannter Checkpoint-Inhibitoren,das sind Antikörper die gegen Immunkontrollpunkte (CTLA-4, PD-1/PD-L1) gerichtet sind und die T-Zellen dazu anregen ihre Arbeit wieder aufzunehmen, ist zukunftsweisend (Abbildung 1). Die Checkpoint-Inhibitoren zeigen das Potenzial, die Prognose der Patienten entscheidend zu verbessern und stellen sogar eine langfristige Tumorkontrolle in Aussicht, selbst bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinom, dem Bronchialkarzinom, und dem fortgeschrittenen Urothelkarzinom, einer Indikation, in der seit gut 30 Jahren kein wesentlicher therapeutischer Fortschritt erzielt wurde. Trotz dieser bemerkenswerten Behandlungserfolge besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapiestrategien, denn deutliche klinische Erfolge werden nur bei Subgruppen von Patienten erreicht.

Blickt man in die Prozesse, die zur erfolgreichen Aktivierung einer Immunantwort nötig sind, so kann man verschiedenste potentielle Ursachen erkennen, wie ein Tumor dem Immunsystem entkommen kann. Gleichzeitig ergeben sich vielfältige Möglichkeiten, um das Spektrum an Immuntherapien zu erweitern (Abb. 2). So nutzen Tumorzellen nicht nur die immunologischen Checkpoints (CTLA-4, PD-1/PD-L1), um sich vor dem Angriff durch das Immunsystem zu schützen, sondern sie umgeben sich auch mit verschiedensten inhibitorischen Zellen (regulatorische T-Zellen oder Makrophagen), Stoffwechselmediatoren (IDO, Azidose) und Zytokinen (IL-10, TGF-ß), welche die Aktivität tumorzerstörender T-Zellen inhibieren. Darüber hinaus sind oftmals die Blutgefäße, die den Tumor versorgen, verändert, so dass die Immunzellen nicht in den Tumor eindringen können. In solchen Fällen sind therapeutische Kombinationsansätze vielversprechend, die zusätzlich zur Checkpoint-Inhibition Therapeutika einsetzen, die das Gefäßsystem normalisieren und das schädliche Tumormilieu verbessern. Auch die Kombination der beiden Checkpoint-Inhibitoren (anti-CTLA4 und anti-PD-1/PD-L1) ist sinnvoll, weil beide an verschiedenen Schaltstellen der Immunregulation eingreifen. Durch Blockade von CTLA-4 sollten mehr T-Zellen zu Kampf gegen den Krebs aktiviert werden, und diese sollten nach Infiltration in das Tumormilieu durch Blockade des PD-1/PD-L1 Checkpoints mehr Tumorzellen zerstören können (Abb. 1, 2). Verschiedene Kombinationen werden bereits in klinischen Studien getestet und zeigen vielversprechende erste Ergebnisse mit erhöhtem Ansprechen in Kombitionsansätzen.

Immun-Checkpoint-Moleküle, CTLA-4 und PD-1, und deren Blockade durch therapeutische Antikörper - die natürlichen Bremsen lösen.

 

Der Krebs-Immunitäts-Zyklus, Tumor-Immunescape und mögliche therapeutische Angriffspunkte

 

 

Verleihung Clinical Science Award 2016

Die DGFIT unterstützt wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie.

Für den CSA 2016 wurden zahlreiche hochqualifizierte Arbeiten eingereicht. Der mit 1.000,00 Euro dotierte CSA 2016 ging an die Arbeitsgruppe Veit Bücklein, Tina Adunka, Anna N. Mendler, Rolf Issels, Mar1ion Subklewe, Jan C. Schmollinger und Elfriede Nössner vom Helmholtz Zentrum München für die Arbeit

„Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcomapatients“.

Der Preis wurde anlässlich des DGFIT Symposiums auf dem Winterworkshop in Leogang  am 31. Januar 2017 überreicht.

Prof. Dr. Elfriede Nößner

Zusammenfassung der ausgezeichneten Arbeit:

Tumore können Natürliche Killerzellen ausschalten

Clinical Science Award 2016 der Deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie (DGFIT e.V.)
für die Arbeitsgruppe um Frau Prof. Nößner, Leiterin der Core Facility Immunoanalytics und Arbeitsgruppe Tissue Control of Immunocytes. Die Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcoma patients“ entstand in enger Kooperation mit der klinischen Kooperationsgruppe (KKG) „Hyperthermie“ (Prof. Issels) und der KKG Immuntherapie (Prof. Subklewe) (beide Medizinische Klinik III des Klinikums Großhadern, LMU München).

Die Arbeit untersuchte die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) bei Patienten, die entweder an einem Weichteilsarkom oder klarzelligem Nierenzellkarzinom erkrankt waren. Neben Unterschieden in der relativen Häufigkeit von NK-Zell-Subpopulationen zeigten sich auch funktionelle Defekte der NK-Zellen bei Patienten mit Weichteilsarkom, aber nicht bei Patienten mit Nierenzellkarzinom. Die Defekte waren reversibel, so dass man zukünftig an eine Immuntherapie denken könnte, welche auf die Aktivierung von NK-Zellen ausgerichtet ist.
NK-Zellen bilden zusammen mit den CD8+ T-Lymphozyten die Gruppe der zytotoxischen Lymphozyten, welche über die Ausschüttung lytischer Proteine infizierte und entartete Zellen zerstören können. Beide Zellarten spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Tumoren.

Die Immuntherapie entwickelt sich derzeit zu einer der vielversprechendsten neuen Behandlungskonzepte in der Tumortherapie. Klinische Daten zeigen beeindruckende Erfolge bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen. Jedoch sind nicht alle Tumorarten mit den derzeitigen Verfahren behandelbar und deutliche klinische Erfolge werden nur bei Subgruppen von Patienten erreicht. Somit besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapiestrategien. Insbesondere brauchen wir ein noch tieferes Verständnis der potentiellen Ursachen für ein Versagen der Immuntherapie, um ein breiteres Patientenkollektiv erfolgreich behandeln zu können. Handlungsbedarf besteht insbesondere für Patienten mit Weichteilsarkomen, da bei diesen Erkrankungen trotz multimodaler Therapieverfahren weiterhin hohe Mortalität besteht.

Das Grundprinzip der neuen Immuntherapien ist es, die Zellen des Immunsystems zur Erkennung der Krebszellen zu aktivieren. Hauptaugenmerk liegt derzeit bei den zytotoxischen T-Zellen, die über die Erkennung von Tumorantigenen, die von HLA-Proteinen (humane Leukozytenantigene) präsentiert werden, Tumorzellen erkennen und zerstören können. Tumorzellen können sich der Erkennung durch T-Zellen entziehen, wenn sie z.B. die Bildung der HLA-Proteine abschalten. Solche Verlustvarianten können im Zuge einer aktiven T-Zell-getriebenen Immunantwort entstehen und die Ursache für Tumorprogress und Therapieversagen sein.
Genau auf solche Verlustvarianten sind die NK-Zellen spezialisiert; sie können diese erkennen und zerstören. NK-Zellen arbeiten somit ergänzend zu T-Zellen und bei erfolgreicher Kooperation sollte ein Tumorwachstum verhindert werden können.

In dieser Arbeit wurde nun gezeigt, dass die NK-Zellen von Patienten mit Weichteilsarkomen sowohl in ihrer Anzahl stark reduziert als auch in ihrer zytotoxischen Funktion gestört sind. Diese Störung war umso ausgeprägter, je weiter die Tumorerkrankung fortgeschritten war. Es ließen sich auch bestimmte Marker identifizieren, die möglicherweise den Funktionsverlust bedingen. Interessanterweise waren die NK-Zellen von Patienten mit Nierenzellkarzinom nicht verändert; sie zeigten eine den NK-Zellen von gesunden Spendern vergleichbare Anzahl und Funktion.
Das Zytokin IL-2 ist bekannt für seine immunaktivierende Wirkung, und zur Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Tatsächlich konnten selbst die schwer geschädigten NK-Zellen der Sarkompatienten mit IL-2 aktiviert werden und zeigten nach Behandlung vergleichbare zytotoxische Aktivität wie die NK-Zellen gesunder Spender. Somit kann man spekulieren, dass Patienten mit Weichteilsarkom möglicherweise von einer Immuntherapie profitieren dürften, die auf die Aktivierung von NK-Zellen ausgerichtet ist.

DGFIT unterstützt "Studienfinder Onkologie"

Der  Studienfinder Onkologie bietet eine schnelle Möglichkeit, sich eine Übersicht über rekrutierende, laufende, geplante und ausgewertete Studien der wichtigsten onkologischen Indikationen zu verschaffen. Diese Informationen richten sich sowohl an Patienten/Betroffene als auch an Ärzte/Fachpersonal und bieten ein einzigartiges Instrument für die persönliche Studiensuche.

Verschiedene Filter sowie eine Direktsuche führen zu einer Liste von Studien, Detailinfos zur Studie (Ein-, Ausschlusskriterien, Design, Ziele, Logistik, Studienstatus, Timelines, Abstracts, Links etc.), teilnehmende Zentren und Kontaktadressen.

 

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DGFIT Jubiläums-Guest Faculty auf dem 25. Urologischen Winterworkshop Januar 2016 in Leogang

Der 25. Urologische Winterworkshop fand unter Leitung von Prof. Martin Kriegmair und Dr. Ralph Oberneder vom 26.01. bis 29.01.2016 im Kongresszentrum Krallerhof in Österreich statt. Wie jedes Jahr wurde mit zahlreichen Vorträgen und Workshops über den aktuellen Forschungsstand der Urologie ein  interessantes und vielseitiges Programm geboten.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des Winter-Workshops in Leogang hat bereits Tradition. Diesmal war es jedoch eine außergewöhnliche Veranstaltung: Nicht nur der Urologische Winterworkshop beging sein Viertel-Jahrhundert Jubiläum, sondern auch die DGFIT hatte etwas Besonderes zu feiern: Die Gesellschaft gibt es jetzt schon seit 15 Jahren. Daher war es eine besondere Freude, dass Prof. Edith Huland, Gründerin und Ehrenmitglied der DGFIT aus Hamburg, einen Überblick über 15 Jahre Immuntherapie gab. Das Symposium fand unter Leitung von Prof. Dr. M. Siebels, München, und Prof. Dr. H. Heinzer, Hamburg statt.

Die Vorträge zu aktuellen Themen des Nierenzellkarzinoms werden im Folgenden kurz dargestellt:

Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg



Frau Prof. E. Huland brachte einen Überblick über die alte und neue Bedeutung von Interleukin-2 (IL-2) in den letzten 15 Jahren:

Immuntherapie ist ein wesentlicher Schlüssel zur Heilung von Krebs- und Viruserkrankungen. IL-2, das Immunhormon, welches das Immunsystem des Patienten fit macht, um Tumorzellen zu vernichten, bekommt heute genau deshalb wieder neue Anerkennung (2014 Muhitch et al. High-dose IL-2 for metastatic renal cell carcinoma: can the first antitumor immunotherapy be reinvented? Immunotherapy 6, 955). Steven Rosenberg berichtet aktuell von einer Patientin mit metastasiertem Melanom, die 1984 durch IL2 eine komplette Remission erfahren hat und nachweislich mehr als 29 Jahren tumorfrei ist. (2014 Rosenberg: IL-2 The First Effective Immunotherapy for human Cancer. J Immunol, 192, 5451). Das immunologische Potential von IL-2 wird gerade (wieder) entdeckt. Wer mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) Heilung sucht, hat auch heute keine andere Alternative, so Hanzly: „Patients with mRCC have poor survival, and the only treatment option with durable remissions and proven track record of cure in this otherwise lethal disease is HDIL-2 immunotherapy.“ (2014 Hanzly High-dose Interleukin-2. Therapy for mRCC: A Contemporary Experience. Urology 83: 1129e1134).
Der Grund für das Schattendasein von IL-2 in den letzten Jahren ist die hohe Toxizität der zugelassenen Applikationsformen (Infusion oder Injektion von IL-2). Fieber, Schüttelfrost und massive Gewebeödeme durch das „Vasculary Leakage Syndrome“ erlauben keine Anwendung beim „typischen“ älteren Tumorpatienten. Es werden daher seit langem andere Anwendungs-Wege gesucht, zum Beispiel der Einsatz von Zelltherapien mit IL-2 stimulierten Zellen oder mit IL-2 stimulierten Immunzellen, die mit chimärischen Antigen Rezeptoren genetisch verändert sind (2014 Rosenberg Zitat siehe oben). Ein eleganter Weg zur Reduktion der Nebenwirkungen sind andere Applikationsformen. Ein Beispiel ist die Inhalation von IL-2 (1993 Huland et al: Interleukin-2 by inhalation: Local therapy for metastatic renal cell cancer, J Urol 147, 344). Weltweit wurde in der Literatur inzwischen von ca. 800 Patienten - überwiegend mit mRCC, manche mit Melanom und weitere mit anderem Primärtumor wie Brustkrebs oder Ovarialkarzinom - berichtet, die die inhalative IL-2 Therapie gut vertrugen und erfreuliche Hinweise lieferten für die Effektivität dieser Therapie  bis hin zu kompletter Tumorremission in der Lunge bei alleiniger inhalativer Applikation. Die jüngste Publikation zur Inhalation von IL-2 stammt aus San Francisco (2014 Posch et al Low-dose inhalation of IL-2).
Die lokale Anwendung von IL-2 z.B. durch Instillation in die Harnblase bei Blasenkrebs, durch Inhalation in die Lunge bei pulmonalen Metastasen, durch lokale direkte Injektion in Tumorbereiche orientiert sich am physiologischen Wirkmechanismus und verändert das Nebenwirkungsprofil von Interleukin-2 substantiell. Das natürliche IL-2 steht schon lange nicht mehr zur Verfügung. Um robustere Varianten von IL-2 für die Arzneimittelbehandlung zu entwickeln, haben Huland und Kollegen daher 2006 eine Orphan Designation bei der EMA für das pulmonal metastasierte Nierenzellkarzinom erarbeitet und setzen aktuell diese Arzneimittelentwicklung um. Derzeit werden mit dem innovativen IL-2 in neuen Formulierungen bei Pferden mit Papilloma Virus-induzierten Tumoren tiertoxikologische Untersuchungen mit erfreulich guten Ergebnissen durchgeführt. Das innovative IL-2 steht für Forschung und Entwicklung zur Verfügung. Die Entwicklung eines innovativen, robusten IL-2 Arzneimittels für Spezialapplikationen eröffnet kuratives Potential für Patienten mit dringendem Bedarf und bietet uns allen neue Forschungs- und Entwicklungsansätze, um das Potential von IL-2 auszuschöpfen.

Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck



Herr Prof. Dr. C. Doehn, Koordinator der aktuellen S3 Leitlinie, gab einen Überblick über Diagnostik, Therapie und Nachsorge beim Nierenzellkarzinom:

Im September 2015 wurde die erste S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms fertiggestellt und online publiziert (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Nierenzellkarzinom.85.0.html). Die Leitlinie entstand unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und wurde von Vertretern 30 verschiedener Fachgesellschaften bzw. Fachgruppen erarbeitet. Sie richtet sich an Ärztinnen und Ärzte der hausärztlichen Versorgung, niedergelassene und klinisch tätige Urologen, Onkologen etc., Pflegekräfte und Therapieberufe, Organisationen der Patientenberatung, Selbsthilfegruppen sowie Kostenträger.
Inhaltlich wird hinsichtlich der Tumorsituation vor allem auf Pathologie und Staging des Nierenzellkarzinoms eingegangen. Bei der operativen Therapie werden die verschiedenen Möglichkeiten des organerhaltenden Vorgehens behandelt. Ferner wird ein individuelles Nachsorgeschema vorgestellt. Beim mRCC geht es neben den verschiedenen medikamentösen Ansätzen um die mögliche Rolle operativer und strahlentherapeutischer Verfahren. Eine Übersicht zu supportiven Maßnahmen sowie komplementären und palliativmedizinischen Aspekten komplettiert die Leitlinie. Im Sommer 2016 wird ein Amendment den aktuellen Entwicklungen der medikamentösen Therapie Rechnung tragen. Die Leitlinie hat insgesamt eine Gültigkeit bis zum Herbst 2018.


Prof. Dr. Michael Siebels, München

Herr Prof. Dr. M. Siebels berichtete über den aktuellen Stand bei der Therapie des Nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC):

Während sich die operative Therapie des lokal begrenzten Nicht-klarzelligen RCC nicht von der des klarzelligen RCC unterscheidet und gute Heilungsergebnisse erzielt, ist die Therapie des Nicht-klarzelligen metastasierten RCC (mRCC) trotz der vielen neuen zugelassenen Therapieformen immer noch ein großes Problem. Dies schlägt sich auch in den bisher publizierten internationalen Leitlinien nieder. Leitlinien wie die der EAU (European Association Urology), der ESMO (European Society Medical Oncology), der NCCN (National Comprehensive Cancer Network) geben entweder keine Hinweise zur Therapie des Nicht-klarzelligen mRCC oder übernehmen dafür die Therapie vom klarzelligen mRCC. In der aktuellen deutschen S3 Leitlinie wird die Therapie des Nicht-klarzelligen mRCC ebenfalls ausgeblendet, soll aber im kommenden Amendment aufgegriffen werden. Ein Problem ist sicherlich, dass sich die meisten Studien mit dem sehr viel häufigeren klarzelligen mRCC beschäftigten. Ein weiteres Problem ist die uneinheitliche histologische Einordnung. Dies soll sich in Zukunft mit der neuen ISUP Einteilung ändern, die auch die neue WHO Klassifikation 2016 des RCC verändern wird. Bis sich jedoch speziell auf das Nicht-klarzellige mRCC zugeschnittene Therapien entwickeln, wird noch einige Zeit vergehen. Patienten mit Nicht-klarzelligem mRCC sollten, wenn möglich, an den (wenigen) Studien teilnehmen. Derzeitige Therapie-Empfehlungen (mTOR Inhibition, VEGF Blockade) richten sich zwar (noch) am klarzelligen mRCC aus, sind aber scheinbar bei den verschiedenen Formen der Nicht-klarzelligen RCCs nicht sehr wirksam. Weitere Studien mit etablierten Substanzen sind daher eher nicht zielführend. Die Entwicklung neuer Therapien mit Hilfe von Biomarkern oder aufgrund neuer histopathologischer Entwicklungen müssen unterstützt werden. Der gerade sich in der Zulassung befindliche Checkpoint-Inhibitor Nivulomab scheint eventuell auch eine neue Therapieoption beim Nicht-klarzelligen mRCC zu sein, womit erneut die große Bedeutung der Immuntherapie beim mRCC bestätigt wird.


Dr. Zoltan Varga, Sigmaringen



Herr Dr. Z Varga, Chefarzt aus Sigmaringen, gab seine Einschätzung darüber ab, was sich durch die Zulassung von Nivolumab in der Therapie des mRCC ändern wird:

Die Prognose des fortgeschrittenen RCC ist auch in der Ära der zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ernst. Die 5 Jahre Überlebenszeit liegt bei 10 bis 15 %. Tumore entwickeln unterschiedliche Escape-Mechanismen, um ihrer Zerstörung durch eine systemische Therapie oder durch das Immunsystem zu entgehen.



Insbesondere bei der antitumoralen Immunantwort gibt es Ansatzpunkte, die der Tumor nutzt, um die Immunreaktion abzuschalten. Hier setzt der Mechanismus der Checkpointinhibitoren, zu dem auch Nivolumab zählt, an. Die Substanzen verteidigen die Immunreaktion vor Angriffen durch den Tumor. In der Zulassungsstudie Checkmate 025 konnte bei der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus ein signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben von 5,4 Monaten bei guter Verträglichkeit aufgezeigt werden.



Die Zulassung in Deutschland in der Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms für Nivolumab wird im Frühjahr 2016 erwartet. Die Substanz hat in den bisherigen Studien bei einem Teil der Patienten langfristige Remissionen gezeigt, Synergieeffekte mit anderen Systemtherapien werden postuliert. Es besteht die Hoffnung, dass zukünftig das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom in eine „chronische“ Erkrankung, wenigstens bei einem Teil der Betroffenen, überführt werden kann.
        
Weitere Informationen unter: www.winterworkshop.de

DGFIT wird 15 Jahre alt

Grußwort von DGFIT-Gründerin Prof. Dr. Edith Huland

15 Jahre Immuntherapie

Meine herzlichsten Glückwünsche an die DGFIT zu 15 Jahren erfolgreicher Aktivität für die Immuntherapie.

Heute steht die Bedeutung der Immuntherapie nicht mehr in Frage, im Gegenteil, immer neue Möglichkeiten tun sich auf, eine unermessliche Fundgruppe für wissenschaftliche Entwicklungen. Heilung wird durch Immuntherapie möglich, auch bei sonst aussichtsloser Situation. Besser verträgliche Behandlungen eröffnen die Therapien auch denen, die sie ganz besonders benötigen, Menschen mit Begleiterkrankungen oder mit eingeschränktem Allgemeinzustand, je besser wir die biologischen Hintergründe verstehen umso natürlicher und effizienter wird unser therapeutischer Ansatz gelingen. Adoptive Zelltherapien wie CAR T Zellen und Natural Killerzelltherapien finden festen klinischen Einsatz, Zytokine, insbesondere Interleukin-2 und Interferone sind aus unserem klinisch wissenschaftlichen Instrumentarium nicht mehr wegzudenken, Antikörper Therapien sind fester Bestandteil vieler Standardtherapien.

Vor 15 Jahren stand die Frage nach der Zukunft der Immuntherapien durchaus kritisch im Raum. Nebenwirkungen, hohe Kosten und die Wirksamkeit der Immuntherapien standen auf dem Prüfstand. Als wir uns damals zur Gründung in einem historisch alten Pavillion des Universitätskrankenhauses Eppendorf getroffen haben, waren die versammelt, die an die Zukunft der Immuntherapie fest geglaubt haben. Es ist mir eine Freude, heute zu sehen, dass unsere damaligen Überzeugungen von der Wirklichkeit heute noch übertroffen werden. Es gibt noch viel zu tun, packen wir es weiter gemeinsam an.

Herzlichen Glückwunsch, DGFIT! Und viel Erfolg für die Zukunft!