Die Immunologischen Aspekte der Therapie des Malignen Melanoms mit selektiven BRAF-Inhibitoren

von Dr. med. Bastian Schilling
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen, Westdeutsches Tumorzentrum, Universität Duisburg-Essen

Das Maligne Melanom ist der Hauttumor mit dem höchsten Metastasierungsrisiko und somit der höchsten Mortalität. Die 5-Jahres Überlebensrate bei Fernmetastasen liegt aktuell bei 15,2% (1). Auch wenn das Überleben der betroffenen Patienten sich in den letzten Jahren dank verbesserter Supportivtherapie und neuen Therapeutika verlängert hat, ist das metastasierte Melanom weiterhin nur selten heilbar.   Zum Weiterlesen klicken Sie bitte: Hier  

Verleihung des „Clinical Science Award 2012“

Die diesjährige Clinical Science Award wurde am 29. September 2012 im Rahmen der DGU in Leipzig vergeben.

Ein unabhängiges Preiskomitee kam nach Begutachtung der zahlreich eingereichten hochqualifizierten Arbeiten  zum Schluss, den diesjährigen „Clinical Science Award“ der DGFIT an PD Dr. D. Atanckovic und Dr. S. Metzelder zu vergeben.

PD Dr. Atanackovic aus der Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Hamburg erhält die Auszeichnung für seine Arbeit „Surface molecule CD229 as a novel target for the diagnosis and treatment of multiple myeloma“. Auf der Suche nach funktionell relevanten Immunrezeptoren, welche spezifisch für das multiple Myelom sind, gelang es der Arbeitsgruppe CD229 zu identifizieren. Es konnte gezeigt werden, dass eine Downregulation des Rezeptors eine verstärkte Antitumor-Aktivität zur Folge hat und ein Targeting des Rezeptors eine Aktivierung der komplement und zellabhängigen Lyse induziert.

Dr. S. Metzelder aus der Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie der Universitätsklinik Marburg erhält den „Clinical Science Award“ für seine Arbeit „High activity of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia synergizes with allo-immune effects to induce sustained responses“. Seine Arbeitsgruppe konnte erstmalig das klinisch kurative Potential des Tyrosinkinaseinhibitors Sorafenib in der Behandlung der FLT3-ITD positiven akuten myeloischen Leukämie aufzeigen. Entscheidend ist hier der Synergismus zwischen einer Targeted-Therapie mit Sorafenib und einer Immuntherapie im Sinne einer allogenen Stammzelltransplantation.

Beide Preisträger stellten Ihre Arbeiten im Rahmen der öffentlichen Preisverleihung im Congress Center Leipzig vor.

Preisverleihung Clinical Science Award 2013 auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin

Auch in diesem Jahr hat die DGFIT einen mit 2.000,00 Euro dotierten Wissenschaftspreis zur Förderung klinischer Immun- und Targeted Therapie ausgeschrieben. Der unabhängigen Jury fiel es diesmal besonders schwer, aus den sechs eingereichten durchweg sehr interessanten Arbeiten die exzellenteste auszuwählen. Das Preiskomitee kam zu dem Schluss, den „Clinical Science Award 2013“ der DGFIT zu vergeben an:

Dr. med. Bastian Schilling, Universitätsklinikum Essen, Klinik für Dermatologie,
mit seiner Arbeit: „Vemurafenib reverses immunosuppression by myeloid derived suppressor cells“.

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Im Rahmen der Preisverleihung auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin am 22. Februar 2014 stellte Dr. Schilling seine innovativen Ergebnisse vor und diskutierte diese anschließend mit dem versierten Auditorium.

Auch indiesem Jahr schreibt die DGFIT e.V. den Clinical Science Award aus, um Arbeiten und Arbeitsgruppen rund um das Forschungsgebiet der Immun- und Targeted Therapie zu fördern. Bewerbungen bei der Geschäftsstelle sollten bis 01.08.2014 erfolgen. Fr weiter Infos: Klicken Sie hier
 

Immun- und Targeted Therapie in der Uroonkologie – was können wir erwarten?

Was gibt es Neues im Bereich der Uroonkologie, und welche Therapien sind in Zukunft denkbar? Wir informieren über die wichtigsten Neuerungen im Bereich der Immun- und Targeted Therapi, die kürzlich auf den relevanten urologischen und onkologischen Kongressen im Jahr 2012 präsentiert wurden: die bereits etablierte zielgerichtete Behandlung beim Nierenzellkarzinom und die innovativen immuntherapeutischen Behandlungsansätze und Targeted Therapien von Prostata- und Harnblasenkarzinomen.

Einleitung/Hintergrund

Immuntherapie wird allgemein als die Behandlung von Krankheiten durch Beeinflussung des Immunsystems definiert. Daher umfassen entsprechende therapeutische Ansätze ein weites Spektrum wie z.B. aktive und passive Immunisierung, Hyposensibilisierung bei allergischen Erkrankungen, die Gabe von Immunglobulinfraktion bei Immundefekten, Immunsuppression bei Autoimmunkrankheiten und Transplantatabstossungsreaktionen, die Plasmapherese bei Immunkrankheiten und andere. Bei malignen Erkrankungen gewinnt das Konzept der Immuntherapie zunehmend an Bedeutung. Man unterscheidet hier spezifische Ansätze (gegen definierte Antigene, z.B. mit monoklonalen Antikörpern oder Immunotoxinen und -konjugaten) oder aber die unspezifische Stimulierung des Immunsystems (z.B. durch Immunmodulatoren wie das Bacillus Calmette-Guérin (BCG) oder Zytokine wie Interferon-α oder Interleukin-2). Für beide Methoden existieren aktive und passive Strategien. Insbesondere die aktiv-spezifische Immuntherapie (Tumorvakzinierung) erscheint für die Therapie maligner Erkrankungen attraktiv aufgrund des (zumindest theoretisch) sehr günstigen Risk/Benefit-Verhältnisses (=“therapeutischer Index“). Prominentes Beispiel in der Uro-Onkologie ist Sipuleucel-T (auch bekannt als APC8015), das im April 2010 unter dem Handelsnamen Provenge von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung des hormonresistenten Prostatakarzinoms zugelassen wurde. Dabei werden den Patienten per Leukapherese mononukleäre Zellen entnommen, mit dem Fusionsprotein PA2024 (prostatic acid phosphatase (PAP) verbunden mit dem humanen Glykoprotein GM-CSF) beladen und schliesslich reinfundiert, was eine spezifische T-Zell Immunantwort induzieren soll. Klinisch wurde Sipuleucel-T in der Zulassungs-relevanten Phase III Studie (IMPACT) gut vertragen und führte in einer Kohorte von über 500 Patienten zu einer Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um 4,1 Monate und einer Verbesserung der Drei-Jahres-Überlebensrate um 38%. Zwar ist Sipuleucel-T die bislang erste und einzige zugelassene Tumorvakzine, streng genommen müssten aber auch Impfungen gegen virale Antigene, die gesichert mit der Entstehung maligner Tumore in Verbindung gebracht werden (z.B. HPV, HBV), als „Krebsimpfstoffe“ (allerdings prophylaktisch und nicht therapeutisch) angesehen werden. Weitere Impfstoffe gegen Malignome befinden sich derzeit in der späten Phase der klinischen oder bereits im formalen Zulassungsverfahren wie z.B. BiovaxID (Idiotyp-Vakzine gewonnen aus autologen Tumorzellen bei Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom), wofür der Zulassungsantrag zunächst bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA in naher Zukunft gestellt werden soll.

Auch der Begriff der zielgerichteten Krebstherapie (engl. targeted therapy) findet sich im Namen der Deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapy (DGFIT) wieder. Allgemein wird damit die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst, die auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebsgewebes gerichtet sind. Dazu gehören zum Beispiel gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper (Überlappung mit dem Begriff der passiv-spezifischen Immuntherapie) oder sogenannte small molecules. (z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren). Da diese spezifischen Merkmale auf gesunden Zellen im Idealfall kaum oder gar nicht vorkommen, soll die gezielte Krebstherapie verträglicher und wirksamer sein als etablierte z.B. chemotherapeutische Behandlungsansätze. Während sich die Behandlung z.B. des metastasierten Nierenzellkarzinoms lange Zeit insbesondere auf Zytokine wie INF-α und Interleukin-2 stützte, fokusiert sich hier die zielgerichtete Krebstherapie vorallem auf Targets wie VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), mTOR (mammalian target of rapamycin), aber auch neuere Targets wie VEGFR1-3 und ausserhalb der Uro-Onkologie auch FLT-3, c-KIT, CRAF, wtBRAF, V600E BRAF und weitere. Ein im August 2011 veröffentlichter Cochrane Review zur Wirksamkeit von targeted agents beim Nierenzellkarzinom hat in diesem Zusammenhang insbesondere Studien zu VEGF als Zielmolekül (15 Studien, 5587 Patienten, Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib, Tivozanib, Axitinib) analysiert [1]. Während der Effekt auf das Progressions-freie Überleben eindeutig war (Erst- und Zweitlinietherapie), war die Verbesserung des Gesamtüberlebens oft wenig deutlich. Dies mag insbesondere am häufig erlaubtem „cross-over“ zwischen Behandlungsarmen aber auch an der heute meist früh eingesetzten Vielzahl von Therapielinien liegen. Beides macht eine Beurteilung des Effekts auf das Gesamtüberleben einer neuen Substanz schwierig.

Im Folgenden haben Repräsentanten der DGFIT die aktuellen Ergebnisse und Entwicklungen bei immuntherapeutischen Behandlungsansätzen und zielgerichteten Therapien für Urothelkarzinom, Nierenzellkarzinom und Prostatakarzinom zusammengefasst und kritisch bewertet.

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