Preisträger Clinical Science Award 2021

Die DGFIT unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000,00 Euro dotierte Clinical Science Award vergeben.

Ein unabhängiges Preiskomitee kam nach Begutachtung der eingereichten Arbeiten zu dem Schluss, den diesjährigen „Clinical Science Award“ an Prof. Dr. Philipp Wolf aus Freiburg  für seine Arbeit “PSMA-gerichtete CAR T-Zellen in Kombination mit niedrig dosierter Docetaxel-Behandlung als neue Therapieoption gegen das Prostatakarzinom” zu vergeben. Wir gratulieren!

Zusammenfassung "PSMA-gerichtete CAR T-Zellen in Kombination mit niedrig dosierter Docetaxel-Behandlung als neue Therapieoption gegen das Prostatakarzinom"

CAR (Chimäre Antigen Rezeptor) Zellen sind gentechnisch veränderte T-Zellen, die Antigen-tragende Tumorzellen unabhängig von humanen Leukozytenantigenen (HLA) erkennen und lysieren können. Während die CAR T-Zelltherapie bei hämatologischen Tumoren zu großen klinischen Erfolgen führt, ist ihre Wirkung bei soliden Tumoren, wie dem Prostatakarzinom, nur gering. Dies liegt zum einen an der schlechten Zugänglichkeit der Krebszell-Antigene, zum anderen an der immunsuppressiven Mikroumgebung der Tumoren. Es sind deshalb dringend neue therapeutische Konzepte erforderlich, die zu einem erfolgreichen Einsatz von CAR T-Zellen beim Prostatakarzinom führen.

In enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Transfusionsmedizin und Gentherapie des Universitätsklinikums Freiburg, konnten wir neue CAR T-Zellen generieren, die gegen das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen gerichtet sind. Dazu wurden humane T-Zellen mit CARs transduziert, die ein anti-PSMA Antikörperfragment als Bindedomäne, die CD3ζ-Kette als Signaldomäne und eine co-stimulatorische Domäne von entweder 4-1BB oder CD28 enthalten. Die entsprechenden CARs wurden als CAR41 und CAR28 bezeichnet. Die CAR T-Zellen wurden hinsichtlich PSMA-spezifischer Zytotoxizität, Aktivierung, Differenzierung und Exhaustion (Erschöpfung) untersucht. Zudem wurde ihre antitumoröse Wirkung in Mäusen mit humanen Prostatatumor-Xenografts getestet.

Zunächst konnten wir feststellen, dass die CAR28 T-Zellen eine höhere Zytotoxizität als die CAR41 T-Zellen gegenüber PSMA-exprimierenden Prostatakarzinomzellen zeigten. Im Vergleich zu CAR41-T-Zellen führte die Co-Kultivierung von CAR28-T-Zellen mit den Krebszellen zudem zu einer stärkeren Hochregulierung der Aktivierungsmarker CD25 und CD69. Die CAR28-T-Zellen schütteten zudem signifikant höhere Mengen an IFN-γ und den zytolytischen Granzymen A und B aus. Beide CAR T-Zelltypen zeigten zudem unterschiedliche Differenzierungsmuster. So differenzierten die CAR28 T-Zellen bevorzugt zu Effektor-T-Zellen und Effektor-Gedächtnis T-Zellen aus, während die CAR41 T-Zellen sich bevorzugt zu naiven T-Zellen und Gedächtnis T-Zellen ausbildeten. Darüber hinaus zeigten CAR28-T-Zellen nach Aktivierung eine schnellere Exhaustion als CAR41 T-Zellen. CAR28-T-Zellen sind damit durch eine hohe Zytotoxizität und eine kurze Lebensdauer gekennzeichnet, während die CAR41-T-Zellen eine höhere Proliferation und Resistenz aufweisen.

Im nächsten Schritt testeten wir die antitumoröse Wirkung unserer CAR-T-Zellen in SCID-Mäusen mit subkutan wachsenden humanen Prostatatumoren. Nach intratumoraler Injektion führten die CAR28 T-Zellen bei allen Tieren zu kompletten Tumorremissionen innerhalb von acht Tagen. Mit den CAR41-T-Zellen wurde bei fünf behandelten Tieren je eine komplette und eine partielle Remission erreicht. Dies bewies, dass die anti-PSMA CAR T-Zellen auch in vivo wirksam sind, wenn sie mit Prostatakrebszellen in Kontakt kommen.

Nach systemischen Gabe der CAR28 T-Zellen konnte allerdings keine antitumoröse Wirkung erreicht werden, was die oben beschriebene, typische Situation bei soliden Tumoren widerspiegelt, bei denen eine dichte, immunsuppressive Mikroumgebung ein effektives Targeting verhindert. Wir behandelten deshalb die Tiere zunächst mit einer nicht-ablativen Dosis Docetaxel, bevor die CAR28 T-Zellen systemisch appliziert wurden, und konnten damit eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums erreichen. Histologische Untersuchungen zeigten, dass die Chemotherapie eine Tumorschädigung verursachte, das zu einem erhöhten Eindringen der CAR-T-Zellen in die Tumoren führte.

Zusammenfassend konnten wir neue anti-PSMA CAR T-Zellen herstellen, die in Abhängigkeit von ihren co-stimulatorischen Domänen unterschiedliche Phänotypen ausbilden und unterschiedliche Zytotoxizitäten gegenüber Prostatakrebszellen zeigen. Die Kombination der CAR T-Zellen mit einer niedrig-dosierten Chemotherapie stellt zudem einen vielversprechenden neuen Ansatz zur künftigen Immuntherapie des Prostatakarzinoms dar.

Literatur:
Alzubi, J., V. Dettmer-Monaco, J. Kuehle, N. Thorausch, M. Seidl, S. Taromi, W. Schamel, R. Zeiser, H. Abken, T. Cathomen and P. Wolf (2020). "PSMA-Directed CAR T Cells Combined with Low-Dose Docetaxel Treatment Induce Tumor Regression in a Prostate Cancer Xenograft Model." Mol Ther Oncolytics 18: 226-235.
Wolf, P., J. Alzubi, C. Gratzke and T. Cathomen (2021). "The potential of CAR T cell therapy for prostate cancer." Nat Rev Urol 18(9): 556-571.

DGFIT-Symposium mit Verleihung Clinical Science Award 2019

DGFIT auf dem 29. Urologischen Winterworkshop in Leogang/Österreich

Die Veranstaltung  eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat schon lange Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referenten/innen therapeutische und diagnostische Innovationen. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck, Prof. Dr. Michael Siebels, München und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg statt.

Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT an Prof. Dr. med. Sebastian Kobold, München verliehen. 

Weitere Informationen Urologischer Winterworkshop

Zusammenfassung Vorträge:

Prof. Dr. Christian Doehn, Urologikum Lübeck
S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom: Wie geht Systemtherapie im Jahr 2020?

Derzeit sind 16 Medikamente aus 4 Substanzgruppen zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die meisten Vertreter gehören zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Neue immunonkologische Ansätze beinhalten insbesondere antikörperbasierte Strategien. Von den wohl in mindestens dreistelliger Zahl vorliegenden Checkpoints auf der Oberfläche von Immun- und Tumorzellen (u.a.) spielen beim Nierenzellkarzinom die antikörper-vermittelte Checkpoint-Inhibitoren (CPI) von PD-1 (z.B. Nivolumab, Pembrolizumab), PD-L1 (z.B. Avelumab) sowie CTLA-4 (z.B. Ipilimumab) derzeit die größte Rolle.

Verschiedene klinische und laborchemische Parameter erlauben eine Aussage zur Prognose des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS), weniger für das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und gar nicht für das Ansprechen (response rate, RR). Im MSKCC-Score (auch Motzer-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, Laktatdehydrogenase und korrigiertes Kalzium betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. Im IMDC-Score (auch Heng-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, korrigiertes Kalzium, neutrophile Granulozyten und Thrombozyten betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. In den Studien der letzten Jahre wurden die o.g. Scores und auch die jeweiligen Risikogruppen in unterschiedlicher Weise verwendet. Teilweise sind diese Aspekte auch in den Zulassungstext übernommen worden. Das genannte Vorgehen erschwert den Vergleich verschiedener Studien.

Im Jahr 2019 wurden drei Kombinationstherapien zur Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen: die  Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab, die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib und Kombination aus Avelumab und Axitinib.  In allen genannten Kombinationstherapien wurde in den zugehörigen Studien gegen Sunitinib geprüft.

Am 22.3.2020 – also 4 Wochen nach der Tagung in Leogang – wurde die Konsultationsfassung der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom vorgestellt. Vorbehaltlich eventueller Änderungen in der finalen Fassung, wird als Standardempfehlung für Patienten mit guter Prognose nach Heng (etwa 20% aller Patienten) die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib ausgesprochen.  Patienten mit intermediärer Prognose (etwa 60% aller Patienten) oder schlechter Prognose (etwas 20% aller Patienten) sollen die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab oder die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib erhalten. Die dritte zugelassene Kombination (Avelumab und Axitinib) ist aufgrund noch „unreifer“ Daten für das Gesamtüberleben derzeit nicht genannt. Bei fehlender Eignung für eine Kombinationstherapie, sollen bei Patienten mit guter Prognose Bevacizumab und Interferon oder Pazopanib oder Sunitinib oder Tivozanib zum Einsatz kommen. Bei Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose sollte Cabozantinib eingesetzt werden. Alternativ hierzu kann auch Temsirolimus verwendet werden.  

Für den Fall einer Vorbehandlung mit einem TKI oder Bevacizumab und Interferon bleibt die bisherige Zweitlinienempfehlung für Nivolumab oder Cabozantinib bestehen. Alternativ kann die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus eingesetzt werden.  Nach Verwendung einer Kombinationstherapie im Erstlinienansatz, ist kein Standard etabliert. Es sollte daher mit einem TKI, der bisher nicht zum Einsatz gekommen war, weiterbehandelt werden. Für eine Drittlinientherapie ist kein Standard etabliert.                

Bei aller Euphorie über die Ergebnisse der genannten Kombinationsstudien (CPI+CPI oder CPI+TKI) muss beachtet werden, dass die Anzahl Grad3/4-Nebenwirkungen höher ist als bei einer CPI-Monotherapie. Ebenso können sich neue therapeutische Herausforderungen im Nebenwirkungsmanagement ergeben. Als Beispiel sei genannt: TKI-bedingte Diarrhoe vs. CPI-bedingte Diarrhoe vs. Kombination aus beiden Ursachen.

Zukünftige Aktivitäten müssen weiterhin Antworten auf die folgenden Punkte liefern: Patientenselektion, Biomarker, (bildgebende) Bewertung des Therapieansprechens und Nebenwirkungsmanagement.

 

 

Dr. Clemens Linné, Dresden
Immunonkologie in der urologischen Praxis – was geht?

Die Immunonkologie hat in der Therapie urologischer Tumorerkrankungen in den letzten 4 Jahren eine im erweiterten Sinne fulminante Wiederkehr erlebt und ist heute aus den systemischen Behandlungsoptionen bei metastasierten Nierenzellkarzinom oder Urothelkarzinom nicht wegzudenken. Insbesondere Kombinationen mit verschiedenen Wirkmechanismen spielen bei der NCC-Therapie aktuell in der Erstlinie eine tragende Rolle.  Für den niedergelassenen Urologen ergibt sich damit ein erweitertes Arbeitsfeld und eine neue Herausforderung.

Neben der leitliniengerechten Auswahl der entsprechenden Therapie bzw. Therapiekombination stellt sicher eine qualifiziertes Nebenwirkungsmanagement einen wichtigen Faktor bei einer guten Patientenbetreuung dar. Die intravenöse Applikation der heute zur Verfügung stehenden Immunmodulatoren stellt bei zumeist feststehenden Dosierungen, relativ kurzen Applikationszeiten und dem recht geringen Risiko akuter Nebenwirkungen (Paravasate, Akutreaktionen) kein großes Problem dar und ist somit im ambulanten Setting eher von Vorteil. Problematisch kann, besonders bei Kombinationstherapien, das rechtzeitige Erkennen und sachgerechte Behandeln von Nebenwirkungen sein. Gerade manche Nebenwirkungen wie z.B. Durchfall können bei der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms sowohl bei einer TKI-Therapie als auch bei einer Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor auftreten. Hier ist ein möglichst rasches Erkennen des verursachenden Medikamentes und die entsprechende Behandlung von großer Wichtigkeit. Da aber solche Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen onkologischen Therapien zumeist eher selten sind, sollte dies grundsätzlich kein Grund sein entsprechende Therapiekonzepte in der urologischen Praxis nicht anzuwenden. Neben einer regelmäßigen Befragung nach gezielten immuntherapiebedingten Beschwerden sollten regelhaft auch entsprechende Blutuntersuchungen erfolgen. Daneben erscheint es sinnvoll noch vor Einsatz von Immuntherapeutika Kontakt mit anderen Organspezialisten (z.B. Endokrinologen, Pulmologen Gastro-Enterologen u.a.) aufzunehmen um dann bei einem auftretenden Problem oder einer jeweiligen Fragestellung schnell mit dem entsprechenden Kollegen zwecks Rückfrage Kontakt aufzunehmen oder gegebenenfalls den entsprechenden Patienten kurzfristig vorzustellen.

Der Einsatz von Immunmodulatoren stellt also zusammengefasst kein grundsätzliches Problem in der urologischen Praxis dar. Bei möglichweise weiter zunehmenden Indikationen im Bereich der Uro-Onkologie und den für die Durchführung der Therapie notwendigen logistischen Anforderungen und Erfahrungen wird dies möglicherweise auch im Bereich der ambulanten Urologie eine gewisse „Spezialisierung“ zur Folge haben.

 

 

Dr. Ute Seeland, Institut für Geschlechterforschung in der Medizin, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Gendermedizin: Gibt es weibliche und männliche Tumoren? Oder gibt es Tumoren bei Frauen und Männern?

Einleitung

Die Gendermedizin versteht sich als Wissenschaft, die sich zum Ziel gesetzt hat die Qualität in der medizinischen Versorgung von Frauen und Männern zu verbessern. Die Erforschung sowohl der biologischen Geschlechterunterschiede als auch die Berücksichtigung der interagierenden soziokulturellen Unterschiede bei der Entstehung von Gesundheit und Krankheit sind Gegenstand einer geschlechtersensiblen Forschung.

Die Urologie wird oft als Männerheilkunde angesehen, doch sitzen im Wartezimmer 50% Frauen, so dass auch in dieser Disziplin die Wahrnehmung von Geschlechterunterschieden zu einer besseren medizinischen Versorgung von Frauen und Männern führen wird. Die bereits vorhandenen Kenntnisse zu Geschlechterunterschieden bei der urologischen Versorgung im Rahmen transsexueller Fragestellungen können möglicherweise dazu beitragen, dass Urologinnen und Urologen schneller bereit sind die Geschlechterunterschiede auch bei Menschen mit Harnwegsinfekten und Nierenzellkarzinomen z.B wahr zu nehmen.

Allein schon die Kenntnis der unterschiedlichen Körperzusammensetzung bei Frauen und Männern bzgl. der metabolisch aktiven, fettfreien Körpermasse sollte nicht unterschätzt werden: Bei einem Mann und einer Frau mit gleichem Gewicht und gleicher Größe macht die metabolisch aktive, fettfreie Körpermasse ca 80% des BMI beim Mann und nur 65% des BMI bei der Frau aus. Oft wird bei einer auf der Körperoberfläche- basierenden Dosierung einer Chemotherapie dieses nicht berücksichtigt.

Tumoren bei Frauen und Männern

Dass die Zahl der Krebsneuerkrankungen bei Frauen und Männern von 2004 bis 2014, vor allem bedingt durch die Zunahme älterer Menschen, zugenommen hat und dass es Tumoren gibt die häufiger bei Frauen entstehen und andere bei Männern ist hinlänglich bekannt. Interessant für gendermedizinische Forschungsansätze ist allerdings die Verteilung der Sexualhomon-abhängigen Tumoren und derer, die durch bestimmte Verhaltensweisen und Umweltbedingungen ausgelöst werden wie z.B. Rauchen. Frauen sind nach wie vor am häufigsten von Brustkrebs (ca. 69.200) betroffen, Männer am häufigsten von Prostatakrebs (ca. 57.400), gefolgt von Dickdarm- und Lungenkrebs bei beiden Geschlechtern. Geschlechtersensible Aufklärungsmaßnahmen und therapeutische Ansätze müssten zu einem besseren Outcome bei beiden Geschlechtern führen. Tatsächlich ist es so, dass altersstandardisiert bei Männern ein Rückgang um 10 %, bei Frauen allerdings ein Anstieg von 3 % der Krebsneuerkrankungen zu erkennen ist (RKI 2014). Eine interessante Ausganglage, die vermehrt dazu führen sollte, sich die regionalen Krebstodesfälle anzusehen, denn diese können sehr unterschiedlich sein im Vergleich zum Bundesdurchschnitt, der vom RKI berechnet wird und oft in Publikationen zitiert. Ein Beispiel sind die Tabak-assoziierten Krebserkrankungen wie Speiseröhre-, Lunge- und Lippe-Mund-Rachen, die in Berlin sehr viel häufiger bei Frauen aufgetreten sind als bei Männern in Relation zum Durchschnitt aller gesetzlich Krankenversicherten aller Bundesländer (Krebsatlas Berlin 2002-2004). Diese deskriptiven Statistiken sind hilfreich, um regionale geschlechtsspezifische Präventionsprogramme anzubieten und weisen möglicherweise auf nicht bekannte Ursachen hin.

Weibliche und männliche Tumoren

Die systembiologische Erklärung beginnt mit dem SRY Gen auf dem Y-Chromosom. Dieses ist ursächlich für die gonadalen biologischen GU mit den „organisierenden“ Hormoneffekten und den „Aktivierungseffekten“, die zu der unterschiedlichen Entwicklung z.B. der Genitalien und des Gehirns führen. Genauso wichtig und bisher in der medizinischen Grundlagenforschung größtenteils ignoriert sind die direkten Effekte der Geschlechtschromosomen in der Zelle. XX und XY – Zellen unterscheiden sich! Wenn dieses bei der Planung, Durchführung und Interpretation der Ergebnisse nicht berücksichtigt wird, werden wir keine Klarheit über pathophysiologische zusammenhänge bekommen und alle weiteren Entwicklungen, die auf diesen Grundlagen beruhen werden immer einen Bias haben. In der praktischen Anwendung sehen wir dieses bei den häufigeren Nebenwirkungen bei der Verwendung von den gleichen Arzneimitteln in gleicher Dosierung bei Frauen im Vergleich zu Männern.

Die Regulation des Immunsystems ist eng verbunden mit der Entstehung von Tumorerkrankungen. So unterschiedlich wie die einzelnen Immunzellen unter dem Einfluss der Sexualhormone arbeiten, so abhängig vom Geschlecht sind auch die weiteren Determinanten, die zu Störungen des Immunsystems wie der Autoimmunität und der gestörten Abwehr von Tumorzellen führen. Forschungsansätze gibt es auf der Ebene der Epigenetik, der Verteilung der Hormonrezeptoren auf den Erfolgsorganen, der geschlechtertypischen Vulnerabilität gegenüber bestimmen Darmerregern (Metagenom/Mikrobiom), dem Phänomen des Mikrochimärismus, der X-chromosomalen Polymorphismen, der X-Monosomie und insbesondere der X-Inaktivierung.

Das X-Chromosom spielt eine nicht zu unterschätzende Rolle für die Funktion der Zellen. Im Vergleich zum Y-Chromosom ist das X-Chr. sehr viel größer und besitzt viel mehr Genorte. Die meisten kodieren für immunologisch wirksame Eiweiße und die epigenetische Ausstattung ist viel umfangreicher mit 118 microRNAs vs. 2 auf dem Y - Chromosom. Autosomen haben im Vergleich ca 40-50 microRNAs.

In der Regel sollte das Phänomen der X-Inaktivierung die weibliche und männliche Genexpression theoretisch wieder ins Gleichgewicht bringen. Dies ist jedoch nicht immer der Fall, da bis zu 15% der X-Chromosom-gebundenen Gene der X-chromosom-Inaktivierung (XCI) entgehen. Diese Escaper führen bei weiblichen Zellen zum Vorhandensein einer zweiten funktionellen Kopie dieser Gene und zu einem signifikanten Vorteil dadurch, dass Genmutationen ausgeglichen werden können, die zur Krebsentstehung beitragen könnten. Unter den Escaper-Genen gibt es Tumorsuppressoren (ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A und MAGEC3), die bei Männern in signifikantem Maße mit Krebs assoziiert sind. Die weiblichen Zellen können somit durch eine zweiten „gesunden“ Kopie des „Escaper Gens“ vor den negativen Auswirkungen der mutierten Kopie geschützt werden. [Dunford A, et al. Tumor-suppressor genes that escape from Xinactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet. 2017;49:10–16]

Allerdings hält dieser „XC Inaktivität-vermittelte Schutz“ nicht ein Leben lang. Ab dem mittleren Alter (ca. 55 Jahre) tritt ein Phänomen der altersbedingten vorzeitigen Inaktivierung eines X-Chromosoms auf. Diese „XCI-Verschiebung“ kann zur Expression schädlicher Allele und damit zu einem erhöhten Morbiditätsrisiko führen. Tatsächlich haben Frauen, die langlebige Eltern haben, eine geringere „XCI-Verschiebung“ und eine geringere Prävalenz mehrerer Krankheiten wie Herz-Kreislauf-, Skelett-, Atemwegs-, neurologische und Krebserkrankungen im Vergleich zu den geborenen Altersgenossinnen von nicht langlebigen Eltern zu entwickeln.

Andererseits ist das Vorhandensein von nicht-inaktivierten X-chromosomalen Allelen bei Frauen nicht nur ein Schutz vor Krankheiten, sondern ist auch mit immunologischen Störungen verbunden, einschließlich der Autoimmunerkrankungen. [Carè A …Malorni W. Sex disparity in cancer: roles of microRNAs and related functional players.  Cell Death Differ. 2018 Mar;25:477-485]

Klinische Relevanz

Von der Kindheit bis ins hohe Alter wirkt das weibliche Immunsystem stärker und wirkt  effizienter infektiösen und nicht infektiösen Erkrankungen entgegen, einschließlich Krebs. [Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016;16:626–38.] Dieser Vorteil bei Frauen kann auch nachteilig sein, da die geschlechterabhängige Funktion des Immunsystems zu Autoimmun-erkrankungen führen kann. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle des Geschlechts mit der PD-1-Modulation auffällig. Bei Patient*innen mit Melanom führte die Hemmung der PD-1 / PD-L1-Wechselwirkung zu einer mittleren objektiven Ansprechrate bei Männern von 54,6% und bei Frauen von nur 33,1%. Das mittlere progressionsfreie Überleben war mit 18 Monaten gegenüber 5,5 Monaten signifikant besser bei den Männern. [Zhou C et al. PD-L1 expression as poor prognostic factor in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2017;8:58457–68]

Diese Daten ließen schon vermuten, dass Frauen weniger gut von Checkpoint-Inhibitoren profitieren als Männer. Diese neuen, viel versprechenden Antikörper-vermittelten Checkpoint-Inhibitoren werden auch in der nephrologischen und urologischen Onkologie eingesetzt. Im Jahr 2018 wurde eine Metaanalyse veröffentlicht, die 11.351 Patient*innen mit Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom  + Checkpoint- Inhibitoren (ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab) untersuchte. Es wurden 67% Männer und 33% Frauen eingeschlossen. Die Mortalität im Geschlechtervergleich war signifikant unterschiedliche mit einem p=0,0019 bei einer Hazard Ratio von 0,72 (95%CI 0,65-0,79) bei den Männern und HR 0,86 (95%CI 0,79-0,93) bei den Frauen. [Conforti F et al. Lancet Oncol 2018; 19: 737-746]

Aus Sicht der Gendermedizin ist daher zu fordern, dass nicht weiter der Geschlechtsdimorphismus bezüglich der Reaktionen des Immunsystems ignoriert wird und

•  alternative Immuntherapie-Strategien abhängig vom Geschlecht entwickelt werden
• eine ausreichende Repräsentanz von Frauen in den Studien gewährleistet wird und
• falsche Schlussfolgerungen aus überwiegend mit Männern erzielten Ergebnissen oder gemischten Gruppen vermieden werden.

Männer und Frauen sollten nicht mehr als Untergruppen in den Studien betrachtet werden, sondern als biologisch unterschiedliche Gruppen.

Die Geschlechteraspekte in der Uroonkologie betreffen z.B. auch die Urothelkarzinome. Frauen leiden sehr viel häufiger unter Harnweginfekten, so dass Veränderungen im Urin aus diagnostischer Sicht oft lange Zeit rezidivierenden Harnwegsinfekten zugeordnet werden, so dass die Krebsdiagnose erst später gestellt wird. Obwohl die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms beim Mann etwa vierfach höher liegt ist die Prognose beim Harnblasenkarzinom für die Frau ungünstiger. Möglicherweise liegt der Unterschied zusätzlich im Effekt des Rauchens, da Frauen gegenüber der Noxe Tabak empfindlicher reagieren und aggressivere Tumoren ausbilden. Während strahlentherapeutische Serien einen Nachteil für Patientinnen zeigen, gleichen sich die Ergebnisse von Frauen und Männern in neueren Zystektomie-Studien an. Bei der Harnableitung bestehen jedoch unterschiedliche Bedürfnisse, welche in die urologische Therapieplanung eingehen müssen.

Die beschriebenen biologischen GU sind letztendlich wiederum nur ein Teil der Erklärung für die GU bei urologischen Erkrankungen, der Tumorentstehung, dem Verlauf und der Prognose. Bis es möglich sein wird eine vollständig individualisierte Therapie allen Menschen anzubieten, sollte doch jetzt die Beachtung der GU in die Routine übergehen. Eine Tumortherapie schließt immer vielfältige therapeutische Ansätze in das Gesamtkonzept ein. Denken Sie an die kulturell bedingten unterschiedlichen Expositionen gegenüber Schadstoffen wie Noxen aus dem Arbeitsumfeld und allen voran der Tabakabusus. Kommunikation im Sinne von „health literacy“ und Zugang zu medizinischer Versorgung sind weitere Themen mit denen sich die Gendermedizin beschäftigt, um den unterschiedlichen Umgang mit Symptomen zu verstehen, gerade denn, wenn der späte Zeitpunkt der Erstvorstellung in einer ärztlichen Praxis, einen Einfluss auf Zeitpunkt der Diagnose, Compliance und letztlich Ergebnis der Therapie haben kann.

Prof. Dr. Kobold, München
Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4+ T cells via interleukin-1 to promote tumor growth


 

 

Zusammenfassung des Vortrages von Univ.-Prof. Dr. med. Sebastian Kobold, anlässlich der Preisverleihung des Clinical Science Award 2019 der DGFIT.Das Immunsystem nimmt eine zentrale Rolle in der Kontrolle von Krebserkrankungen ein. Ab der Entstehung der bösartigen Zelle interagieren Immun- und Krebszellen. Kommt es zum Entstehen einer klinischen Krebserkrankung hat das Immunsystem in dieser Aufgabe versagt. Erkenntnisse neuerer Jahre haben belegt, dass dieser Zustand wieder medikamentös umgekehrt werden kann. Dies bedeutet, dass eine Reaktivierung von Immunzellen gegen Krebszellen therapeutisch sein kann. Ein weniger bekannter und verstandener Umstand ist, dass das Immunsystem auch Krebsfördernd sein kann. Der Botenstoff Interleukin-22 nimmt dabei möglicher Weise eine besondere Rolle ein. Zahlreiche Arbeiten belegen die Tumor-fördernde Wirkung von IL-22 einerseits und Assoziation mit einer schlechten Prognose in den meisten Krebsentitäten. Unklar war bislang wie Krebszellen die Produktion dieses wichtigen Botenstoffes fördern und welche Zellen es im Tumorgewebe produzieren. In einer in Proceedings of the National Academy of Science veröffentlichten Arbeit konnten wir diesen Mechanismus nun entschlüsseln. Wir konnten belegen, dass Krebszellen über „Fresszellen“ weitere Botenstoffe freisetzten, die Immunzellen, sogenannte T-Zellen zur Produktion von IL-22 beitragen. Schaltet man diese Zwischenbotenstoffe aus, wird die IL-22-Produktion gesenkt und konsekutiv das Tumorwachstum in präklinischen Modellen reduziert. In Lungen- und Brustkrebspatienten konnten wir eine substantielle Anzahl solcher T-Zellen nachweisen. Unsere Arbeit legt die Basis für medikamentöse Interventionen, die die IL-22-Produktion beeinträchtigen sollen. Solche Strategien müssen in präklinischen und auch klinischen Studien weiter untersucht werden.
 

 

Preisträger Clinical Science Award 2020

Die DGFIT unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000,00 Euro dotierte Clinical Science Award vergeben.

Ein unabhängiges Preiskomitee kam nach Begutachtung der eingereichten Arbeiten zu dem Schluss, den diesjährigen „Clinical Science Award“ an PD Dr. med. Simon Heidegger aus München für seine Arbeit “RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade” zu vergeben. Wir gratulieren!

Zusammenfassung "RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade"

Neuartige Immuntherapien – etwa mit sogenannten Checkpoint Inhibitoren von CTLA-4 oder PD 1 – haben die Behandlung von Krebserkrankungen in den letzten Jahren grundlegend verändert.  Eine große klinische Herausforderung bleibt das interindividuell sehr unterschiedliche Ansprechen auf diese Therapieform. Unser Verständnis über die molekularen Mechanismen, welche Patienten nicht von einer solchen Behandlung profitieren und warum dies der Fall ist, bleiben bislang bruchstückhaft.  

In unseren aktuellen Arbeiten konnten wir herausfinden, dass Tumorzell-intrinsische Aktivierung des RNA Rezeptors RIG-I eine kritische Voraussetzung für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie mit anti-CTLA-4 und deren Kombination mit anti-PD-1 ist. RIG-I ist ein Rezeptor unseres angeborenen Immunsystems, der bislang vor allem im Zusammenhang mit der Abwehr von Virusinfektionen beschrieben wurde. Unsere molekular-mechanistischen Untersuchungen ergaben, dass RIG-I Rezeptor-Aktivität Caspase-3 vermittelten Tumorzelltod, Cross-Präsentation tumor-assoziierter Antigene durch CD103+ dendritische Zellen, anschließende Expansion Tumorantigen-spezifischer CD8+ T-Zellen sowie deren Akkumulation im Tumorgewebe induziert. Entsprechend führte die therapeutische Adressierung von RIG-I mittels eines spezifischen Liganden im Tumor zu einer potenten Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren in mehreren präklinischen Mausmodellen. In Transkriptom-Analysen in humanen Melanom-Proben fanden wir eine starke Assoziation zwischen Tumor-intrinsischer Expression von DDX58 (dem Gen das für RIG-I kodiert) und gesteigerter Aktivität in den Signalwegen des T-Zell Rezeptors sowie Antigenpräsentation und schließlich verlängertem Gesamtüberleben der Patientenkohorte. In Patienten unter anti-CTLA-4 Checkpoint-Blockade war eine hohe transkriptionelle DDX58 Aktivität mit langanhaltendem klinischen Therapieansprechen vergesellschaftet.

Somit identifizierten unsere Daten Tumor-intrinsische RIG-I Aktivität als kritische Voraussetzung für die Wirksamkeit einer Immuntherapie mittels Checkpoint-Blockade. Intratumorale RIG-I Expression könnte nicht nur als potentieller prädiktiver Biomarker zur Patientenselektion dienen, sondern medikamentöse Adressierung von RIG-I im Tumor das Gesamtansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren steigern. Mit diesem kombinatorischen Ansatz hoffen wir, Tumore anfälliger gegenüber einer Immuntherapie mit den etablierten Checkpoint Inhibitoren machen zu können. Entsprechend unseren Arbeiten kommen dafür RNA-basierte intratumorale RIG-I Aktivierung sowie individualisierte, RIG-I-verstärkte zelluläre und Protein-basierte Vakzine in Frage. Diese Ansätze haben unmittelbares translationales Potential, nachdem RIG-I Agonisten zur Anwendung im Menschen bereits in Phase I/II Studien mittels intraläsionaler Anwendung in Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen getestet werden.

Verleihung Clinical Science Award 2019

Die DGFIT unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der normalerweise mit 2.000,00 Euro dotierte Clinical Science Award vergeben.

Ein unabhängiges Preiskomitee kam nach Begutachtung der ungewöhnlich vielen guten eingereichten Arbeiten zu dem Schluss, den diesjährigen „Clinical Science Award“ der DGFIT diesmal an einen 1. Platz und einen 2. Platz (insgesamt 3.000,00 Euro) zu vergeben.

Der 1. Platz ging an Prof. Dr.Sebastian Kobold, München

für folgende Arbeit, hier in der Kurzfassung

Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4+ T cells via interleukin-1 to promote tumor growth

Das Immunsystem eines Patienten kann in einer wachsenden Zahl an Entitäten und Indikationen erfolgreich gegen seine Tumorerkrankung ausgerichtet und scharf gemacht werden. Gleichzeitig nutzen viele Krebsarten das Immunsystem auch in ihrem Sinne aus. Dies bedeutet, dass Immunzellen oder Bestandteile dessen Krebswachstum und das Fortschreiten der Erkrankung fördern. Diese Prozesse und insbesondere was den Unterschied zwischen einer produktiven anti-tumoralen und einer protumoralen Immunantwort ausmachen sind nur unvollständig verstanden.

Ein Faktor, welches von Immunzellen, insbesondere T-Zellen ausgeschüttet wird ist Interleukin-22 (IL-22). In zahlreichen Arbeiten konnten wir und andere belegen, dass IL-22 in Tumore stark exprimiert wird, das Erkrankungsfortschreiten fördert und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Ob und wie Krebszellen diese Interaktion fördern können war jedoch unbekannt. In der preisgekrönten Arbeit, konnten wir nun den Mechanismus entschlüsseln durch den Krebszellen direkt die Produktion von IL-22 regulieren können. Krebszellen aktivieren in myeloiden Zellen die Produktion von Interleukin-1, welches wiederum direkt die IL-22 Produktion von T-Zellen ankurbelt. Dadurch werden T-Zellen zu Produzenten des Krebs-fördernden Faktors IL-22. Wir gehen davon aus, dass diese Erkenntnis helfen wird bessere Krebstherapien zu entwickeln die diesen Teufelskreis zu durchbrechen vermögen.
 
Der 2. Platz ging an Dr. Markus Eckstein, Erlangen

für folgende Arbeit, hier in der Kurzfassung

 Charakterisierung des immunologischen Mikromilieus muskelinvasiver Harnblasenkarzinome und klinisch-pathologische Implikationen


Das Urothelkarzinom der Harnblase stellt weltweit eine der zehn häufigsten Malignome dar. Muskelinvasiver Blasenkrebs (MIBC) repräsentiert zwei Drittel des invasiven Urothelkarzinoms und weist eine hohe Morbidität und Mortalität auf. Trotz jahrelanger intensiver therapeutischer und wissenschaftlicher Bemühungen versterben 50-60% der Patienten mit MIBC innerhalb von 5 Jahren. Daher besteht ein großer Bedarf an einer Verbesserung der Patientenbehandlung und der Entwicklung neuer Therapieansätze. Medikamente, die Immunzellen modulieren, stellen neuartige Behandlungsansätze auch für das MIBC dar. In der vorliegenden Arbeit wurde zum genaueren Verständnis immunologischer Vorgänge im MIBC das Microenvironment dieser Tumore mit verschiedenen Methodiken (Genexpression, Immunhistochemie, Histologie) untersucht. Hierzu wurden Proben von insgesamt 542 Patienten mit MIBC untersucht [CCC- Erlangen Metropolregion Nürnberg, n = 135 (CCC-EMN) und TCGA n = 407 ].

Die Daten der Studie zeigen, dass stromale tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), tertiäre lymphoide Strukturen (TLS) sowie die räumliche Verteilung von Immunzellen und intrinische Blasenkrebssubtypen Faktoren für die Risikostratifizierung von Patienten mit MIBC darstellen. Die Quantität und räumliche Organisation verschiedener Immunzelltypen prädizieren das Ausmaß der antitumoralen Entzündungsreaktion und korrelieren mit intrinsischen Subtypen des MIBC. Ferner ist eine hohe Infiltration von MIBCs mit einer deutlich verbesserten Prognose assoziiert (hohe sTIL-Werte: 74% - [CCC-EMN], 54% - [TCGA] über 5 Jahre vs. niedrige sTIL-Werte: 29% [CCC-EMN] & 28% TCGA-Kohorte]. Interessanterweise weisen basal differenzierte MIBCs eine signifikant gesteigerte Immunzellinfiltration auf, während luminale Tumore deutliche niedrigere Raten an hoch entzündlich-veränderten Tumoren aufweisen. Kongruent mit den Beobachtungen, dass Patienten mit hoher Immuninfiltration eine bessere Prognose aufweisen, konnten wir ebenfalls zeigen, dass eine hohe Immuninfiltration auch innerhalb der Subpopulationen der intrinsischen Subtypen (luminal/basal) Subgruppen mit deutlich verbessertem Überleben identifiziert.

Ein weiteres wichtiges Subkollektiv von Patienten mit MIBCs stellen Patienten dar, die aufgrund einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten (pT3 +, extravesikale Ausbreitung oder/und pN+, lymphonodale Metastasierung). Das 5-Jahresüberleben in dieser Subpopulation beläuft sich auf ca. 20-30%. Im Rahmen unserer Studie konnten wir zeigen, dass Patienten unabhängig vom intrinsischen Subtyp hoch signifikant gesteigerte Überlebensraten nach einer adjuvanten platin-basierten Chemotherapie aufweisen sofern die Tumore eine gesteigerte Immuninfiltration zeigten (5-Jahres-Überlebensrate 70%). Nicht entzündlich-alterierte Tumoren waren hingegen mit einer sehr niedrigen Überlebensrate von 15% assoziiert. Dieser Befund ist wichtig, da derzeit keine Biomarker vorliegen, um einen Überlebensvorteil einer adjuvanten Chemotherapie auf Platinbasis vorherzusagen.

Zusätzlich konnten wir zeigen, dass das MIBC verschiedene räumlich-organisierte Immunphänotypen aufweist. Die Anzahl und räumliche Verteilung von TILs, TLS und spezifischen Immunzellpopulationen weisen einen signifikanten Zusammenhang mit MIBC-Subtypen auf und beeinflusst das Überleben der Patienten. Die verschiedenen Immunphänotype sind wie folgt charakterisiert: „Hoch entzündet“, „niedrig entzündet“ und „nicht entzündet“; diese Einteilung ist bereits für andere solide Entitäten beschrieben worden. Neben diesen drei Immunphänotypen konnten wir jedoch einen weiteren, bislang im MIBC nicht beschriebenen Phänotyp identifizierten, welcher extrem hohe Proteinexpressionswerte von PD-L1 auf Tumorzellen und parallel – passend zu einem stark immunsuppressiven Phänotyp- geringere Quantitäten von TILs aufweist (sog. Evasionsphänotyp). Patienten mit hoch entzündeten Tumoren wiesen 5-Jahresüberlebensraten von 80% auf, während die aktiv dem Immunsystem entrinnende (Evasionsphänotyp) und die nichtentzündete Gruppe sehr kurze Überlebensraten von nur 29,3% bzw. 24,1% über 5 Jahre aufwiesen.
 Ferner konnten wir zeigen, dass sogenannte tertiäre lymphoide Strukturen (Pseudolymphknoten im Tumorgebiet) zum einen signifkant häufiger in entzündlich-verändertem Tumoren auftreten, anderseits jedoch auch unabhängig vom generellen Entzündungsstatus mit einer guten Prognose assoziiert sind. Interessanterweise war nicht nur die totale Anzahl, sondern auch die Distanz (kurze Distanz zum Tumor – bessere Prognose) der TLS zum Tumor für einen Überlebensvorteil entscheidend. Kongruent mit einer immunsuppressiven Aktivität waren TLS in Tumoren mit einem Evasionsphänotyp nur selten nachzuweisen.
 
Unsere Erkenntnisse erweitern unser Wissen darüber, wie MIBC in Bezug auf sTILs, TLS, Immunzellphänotypen und Genexpression pathologisch analysiert werden können und können dazu beitragen die Präzisionsonkologie im MIBC zu optimieren. Nicht entzündlich-veränderte MIBC repräsentieren 36% (CCC-EMN) bzw. 40% (TCGA) aller MIBC, und unsere Daten legen nahe, dass solche Tumore mit einer schlechteren Response auf Immuntherapien assoziiert sein könnten. Aktuelle Studienergebnisse haben gezeigt, dass nicht entzündlich-veränderte Tumore unter Immuncheckpoint-Therapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab signifikant verringerte Überlebensraten aufweisen, weshalb die Indikation dieser Medikamente in der 1-Linien-Therapie auf entzündlich-veränderte Tumore beschränkt wurde. Diese Patienten könnten deshalb von alternativen Strategien, um eine Immunantwort erneut in Gang zu setzen- z.B. epigenetischen Therapien- profitieren. Patienten mit einem „Evasions“ –Phänotyp könnten aufgrund der starken PD-L1-Expression von einer Anti-PD-L1-Behandlung profitieren. Patienten mit stark entzündeten Tumoren könnten ebenfalls Kandidaten für eine Immuntherapie oder für eine adjuvante Chemotherapie sein. Ferner könnte die Charakterisierung des immunologischen Mikromilieus auch zum Verständnis beitragen, warum bestimmte Tumore nicht von einer adjuvanten Chemotherapie oder einer Immuntherapie profitieren, und deshalb Kandidaten für zielgerichtete Therapien wie beispielsweise der Inhibition des FGF-Rezeptors 3 darstellen.