Die DGFIT unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000,00 Euro dotierte Clinical Science Award vergeben.
Ein unabhängiges Preiskomitee kam nach Begutachtung der eingereichten Arbeiten zu dem Schluss, den diesjährigen „Clinical Science Award“ an PD Dr. med. Simon Heidegger aus München für seine Arbeit “RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade” zu vergeben. Wir gratulieren!
Zusammenfassung „RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade“
Neuartige Immuntherapien – etwa mit sogenannten Checkpoint Inhibitoren von CTLA-4 oder PD 1 – haben die Behandlung von
Krebserkrankungen in den letzten Jahren grundlegend verändert. Eine große klinische Herausforderung bleibt das interindividuell sehr unterschiedliche Ansprechen auf diese Therapieform. Unser Verständnis über die molekularen Mechanismen, welche Patienten nicht von einer solchen Behandlung profitieren und warum dies der Fall ist, bleiben bislang bruchstückhaft.
In unseren aktuellen Arbeiten konnten wir herausfinden, dass Tumorzell-intrinsische Aktivierung des RNA Rezeptors RIG-I eine kritische Voraussetzung für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie mit anti-CTLA-4 und deren Kombination mit anti-PD-1 ist. RIG-I ist ein Rezeptor unseres angeborenen Immunsystems, der bislang vor allem im Zusammenhang mit der Abwehr von Virusinfektionen beschrieben wurde. Unsere molekular-mechanistischen Untersuchungen ergaben, dass RIG-I Rezeptor-Aktivität Caspase-3 vermittelten Tumorzelltod, Cross-Präsentation tumor-assoziierter Antigene durch CD103+ dendritische Zellen, anschließende Expansion Tumorantigen-spezifischer CD8+ T-Zellen sowie deren Akkumulation im Tumorgewebe induziert. Entsprechend führte die therapeutische Adressierung von RIG-I mittels eines spezifischen Liganden im Tumor zu einer potenten Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren in mehreren präklinischen Mausmodellen. In Transkriptom-Analysen in humanen Melanom-Proben fanden wir eine starke Assoziation zwischen Tumor-intrinsischer Expression von DDX58 (dem Gen das für RIG-I kodiert) und gesteigerter Aktivität in den Signalwegen des T-Zell Rezeptors sowie Antigenpräsentation und schließlich verlängertem Gesamtüberleben der Patientenkohorte. In Patienten unter anti-CTLA-4 Checkpoint-Blockade war eine hohe transkriptionelle DDX58 Aktivität mit langanhaltendem klinischen Therapieansprechen vergesellschaftet.
Somit identifizierten unsere Daten Tumor-intrinsische RIG-I Aktivität als kritische Voraussetzung für die Wirksamkeit einer Immuntherapie mittels Checkpoint-Blockade. Intratumorale RIG-I Expression könnte nicht nur als potentieller prädiktiver Biomarker zur Patientenselektion dienen, sondern medikamentöse Adressierung von RIG-I im Tumor das Gesamtansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren steigern. Mit diesem kombinatorischen Ansatz hoffen wir, Tumore anfälliger gegenüber einer Immuntherapie mit den etablierten Checkpoint Inhibitoren machen zu können. Entsprechend unseren Arbeiten kommen dafür RNA-basierte intratumorale RIG-I Aktivierung sowie individualisierte, RIG-I-verstärkte zelluläre und Protein-basierte Vakzine in Frage. Diese Ansätze haben unmittelbares translationales Potential, nachdem RIG-I Agonisten zur Anwendung im Menschen bereits in Phase I/II Studien mittels intraläsionaler Anwendung in Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen getestet werden.
