Die DGFIT unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000,00 Euro dotierte Clinical Science Award vergeben.
Mit dem CSA 2024 wurde Dr. Theo Lorenzini (München) ausgezeichnet für seine Arbeit „Rational design of PD-1-CD28 immunostimulatory fusion proteins for CAR T cell therapy“.
Zusammenfassung
Das Projekt widmet sich der Weiterentwicklung der CAR-T-Zelltherapie, einer revolutionären Form der Krebsimmuntherapie. Bei dieser innovativen Methode werden T-Zellen, eine zentrale Komponente des Immunsystems, genetisch so verändert, dass sie Tumorzellen gezielt erkennen und bekämpfen. Dazu wird den T-Zellen ein sogenannter chimärer Antigenrezeptor (CAR) hinzugefügt, der es ihnen ermöglicht, spezifische Oberflächenstrukturen von Krebszellen zu identifizieren. Während die CAR-T-Zelltherapie besonders bei Blutkrebs beeindruckende Erfolge erzielt hat, wird ihre Wirksamkeit häufig durch die immununterdrückende Tumorumgebung begrenzt. Ein wesentlicher Mechanismus dieser Einschränkung ist der PD-1-Signalweg, der die Erschöpfung der T-Zellen fördert und ihre Funktion hemmt.
Zur Überwindung dieses Problems wurden in diesem Projekt innovative immunstimulierende Fusionsproteine (IFPs) entwickelt und untersucht: diese wandeln nämlich die inhibitorischen PD-1-Signale in aktivierende Signale um. Ziel ist es, die Funktion der CAR-T-Zellen gezielt im Tumorgewebe zu verstärken, ohne dabei systemische Nebenwirkungen zu verursachen oder gesundes Gewebe zu schädigen.
Im Rahmen der Studie wurden mögliche IFP-Designs systematisch in vitro und in vivo analysiert, die sich durch Unterschiede in der Länge und Struktur ihrer verschiedenen Domänen auszeichneten.
Die Ergebnisse zeigten, dass IFPs mit physiologischer Länge die Aktivität der CAR-T-Zellen signifikant verbesserten. Sie förderten eine stärkere Zellproliferation, eine erhöhte Zytokinproduktion und eine optimierte Abtötung von Tumorzellen, ohne dabei unspezifische Immunreaktionen auszulösen. Im Gegensatz dazu führten verlängerte IFPs zu unerwünschten CAR-unabhängigen Aktivierungen der T-Zellen.
In präklinischen Mausmodellen erwiesen sich physiologisch lange IFPs als besonders effektiv: Sie verbesserten die Tumorkontrolle signifikant und verlängerten das Überleben der Tiere. Verlängerte Varianten hingegen führten zu erhöhter Toxizität und schweren Nebenwirkungen.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung eines präzisen Designs der IFP-Struktur, um sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit der Therapie zu maximieren. Die Studie liefert wertvolle Erkenntnisse für die Weiterentwicklung der CAR-T-Zelltherapie und legt eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer, sicherer und effektiver Ansätze zur Überwindung immununterdrückender Signalwege.
