Dieses Jahr kam unser unabhängiges Preiskomitee nach Begutachtung der eingereichten Arbeiten zu dem Schluß, für den „Clinical Science Award 2022“ einen ersten und einen zweiten Platz zu vergeben, dotiert mit 2.000,00 Euro bzw. 1.000,00 Euro
1. Preis:
Mit dem 1. Preis des CSA 2022 wurde Prof. Dr. Ralf Kinscherf, Philipps-Universität Marburg ausgezeichnet für seine Arbeit „Macrophages in Prostate Cancer of Different Gleason Scores Compared with Benign Prostate Hyperplasia“.
Zusammenfassung:
Macrophages in Prostate Cancer of Different Gleason Scores Compared with Benign Prostate Hyperplasia
Gabriel A Bonaterra, Alexander Schleper, Maximilian Skowronek, Lucia S Kilian, Theresa Rink, Hans Schwarzbach, Hendrik Heers, Jörg Hänze, Peter Rexin, Annette Ramaswamy, Carsten Denkert, Beate Wilhelm, Axel Hegele, Rainer Hofmann, Eberhard Weihe, Ralf Kinscherf
Cancers (Basel). 2022 Sep 22;14(19):4591.
doi: 10.3390/cancers14194591.
Das Prostata-Karzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung von Männern in Deutschland, wobei die Häufigkeit seit fast drei Jahrzehnten stetig zunimmt. Dies ist sicherlich überwiegend auf den Einsatz neuer Methoden zur Früherkennung zurückzuführen, wodurch mehr PCa, insbesondere im Frühstadium, erkannt werden. Deshalb ist es eine der größten Herausforderungen, neue Biomarker zur Erkennung der Malignität zu entwickeln, um Ärzte zu einer optimierten Diagnose und Therapie zu führen.
Es gibt mehrere Hinweise, dass der Wachstums-Differenzierungs-Faktor-15 (engl. Growth Differentiation Factor-15 [GDF-15]) bei einer Vielzahl von Karzinomen überexprimiert wird, und im Blut erhöhte Level vorliegen. Obwohl GDF-15 in PCa stark exprimiert wird, ist seine genaue Rolle bei der Tumorgenese noch unklar. Deshalb bestimmten wir die GDF-15, sowie M1-/M2-Makrophagen (MΦ) Dichte sowie PD-L1 und PGP9.5 (Marker für die Innervation) beim PCA (verschiedene Gleason Score) und bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Mit dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass die Dichte der GDF-15+ Zellen, die durch Doppelimmunfluoreszenzuntersuchungen hauptsächlich als interstitielle MΦ identifiziert wurden, in PCa mit GS6–9 höher als bei BPH war. Deshalb könnte GDF-15 zur Differenzierung von Patienten mit hohem GS gegenüber BPH, bzw. GS6 vs. GS7 (oder höhergradiger Malignität) dienen. Einige GDF-15+ MΦ zeigten eine transepitheliale Migration in das Drüsenlumen, sodass diese Zellen im Urin und/oder Sperma gemessen werden könnten. Zusätzlich zeigte sich eine luminale Ko-Lokalisation von PD-L1 und GDF-15 – dies könnte zukünftig neben dem bis dato etablierten Marker PSA zur verbesserten Beurteilung des PCA Gradings/Progression herangezogen werden. Unsere Daten zu GDF-15 legen einen engen Bezug zur PCA-Entstehung, Progression und Aggressivität nahe, sodass GDF-15 als neuartiger Biomarker etabliert werden könnte, um zwischen PCa und BPH bzw. dem Grad der Malignität (GS6 v GS7) zu differenzieren. Somit ist GDF-15 ein potentielles therapeutisches Target der Zukunft beim PCA was in zukünftigen Studien untersucht werden wird. Messungen von GDF-15 im Urin und/oder Sperma könnten als non-invasiver Biomarker für PCa im Vergleich zu BPH dienen.
2. Platz
Mit dem 2. Preis des CSA 2022 wurde Matthias Seifert, Ludwig-Maximilians-Universität München ausgezeichnet für seine Arbeit “Impact of the selective A2AR and A2BR dual antagonist AB928/etrumadenant on CAR T cell function”.
Zusammenfassung:
Impact of the selective A2AR and A2BR dual antagonist AB928/etrumadenant on CAR T cell function
British Journal of Cancer, 2022
Die Immuntherapie ist inzwischen eine wichtige Therapieoption in der Behandlung maligner Tumorerkrankungen und wird in einer wachsenden Anzahl von Entitäten erfolgreich eingesetzt. Bei Immuntherapien wird das Immunsystem des Patienten gegen seine Tumorerkrankung ausgerichtet, beziehungsweise wieder scharf gemacht. Ein prominentes Beispiel dafür ist die Blockade sogenannter Immune Checkpoints, beispielsweise der PD-1/PD-L1 Achse. Diese sogenannte Immune Checkpoint Blockade (ICB) zielt darauf ab, eine anti-tumorale Immunantwort hervorzurufen, indem supprimierte T-Zellen reaktiviert werden. Eine klinische Herausforderung bleibt das interindividuell sehr unterschiedliche Ansprechen. In einigen Fällen des Nicht-Ansprechens oder bei Rückfällen nach ICB kann eine Hochregulierung anderer immunsuppressiver Achsen beobachtet werden. So unterdrückt auch extrazelluläres Adenosin, welches sich in soliden Tumoren ansammelt, anti-tumorale Immunantworten und ist deshalb in den letzten Jahren als vielversprechendes Ziel für neue therapeutische Ansätze in den Fokus gerückt.
Eine weitere Therapie, die sich das körpereigene Immunsystem zunutze macht, ist die CAR (Chimäre Antigen Rezeptor) T-Zell Therapie. Hierbei werden autologe T-Zellen gentechnisch mit einem synthetischen, antigenspezifischen Rezeptor ausgestattet, der es den T-Zellen erlaubt Tumorzellen zu erkennen und zu lysieren. Während diese Therapieform bei einigen hämatologischen Malignitäten erfolgreich eingesetzt wird, ist ihre Wirkung bei soliden Tumoren bis jetzt nur gering. Neben anderen limitierenden Faktoren kann auch dies auf immunsuppressive Faktoren im Tumormillieu zurückgeführt werden.
In der aktuellen Arbeit konnten wir herausfinden, dass Adenosin wesentliche CAR-T-Zell Funktionen, wie die CAR-T-Zell Proliferation, die Zytokin-Sekretion, sowie die Lyse von Tumorzellen, inhibiert. Die Inhibition dieser Funktionen konnte in verschiedenen Tumormodellen und über verschiedene CAR-Designs hinweg beobachtet werden. Um der Inhibition der CAR-T-Zellen entgegenzuwirken, haben wir die Kombinationstherapie mit dem Small Molecule Etrumadenant untersucht. Etrumadenant ist ein spezifischer Inhibitor der Adenosin-Rezeptoren A2AR und A2BR und wird derzeit in Phase II klinischen Studien getestet. In unserer Studie konnten wir zeigen, dass Etrumadentant in der Lage ist, alle untersuchten Effekte von Adenosin auf CAR-T-Zellen vollständig blockieren und dass eine Kombinationstherapie mit Etrumadenant die CAR-T-Zell Aktivierung in vivo verbessert. Die Kombination mit Etrumadenant könnte somit ein vielversprechender Ansatz sein, um die Effektivität von CAR-T-Zellen in soliden Tumoren zu steigern.
